诺贝尔化学奖揭晓！一个微小偏差，如何让分子“选边站”？｜科技观察

封面新闻记者 边雪

当地时间10月7日，瑞典皇家科学院宣布，将2026年诺贝尔化学奖授予法国科学家亨利·B·卡根（Henri B. Kagan）和日本科学家硤合宪三（Kenso Soai），以表彰他们“发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化”。

两位科学家将平分1200万瑞典克朗（约合 801 万元人民币）奖金。

“很多分子存在两种不同的版本。

就像我的双手，它们互为镜像，看起来相似，却无法彼此完全重合。

”2026年诺贝尔化学委员会主席海纳·林克在发布会上解释说，这类分子被称为“手性分子”，英文“chiral”一词就来自希腊语中“手”的含义。

问题也由此出现：如果化学反应可以产生一对“左右手”完全不同的分子，为什么生命却往往只选择其中一种？这也是今年诺贝尔化学奖所触及的核心问题。

一对“镜像分子”，为什么生命只选一个？

在化学世界里，有些分子的原子组成和连接方式完全相同，却存在两种互为镜像、无法完全重合的结构。

这种性质被称为“手性”，两种镜像结构则称为对映体。

这并不只是一个抽象的几何问题。

对于生命系统而言，分子的空间结构非常重要。

诺贝尔委员会在今年的奖项解释中指出，氨基酸等分子可以以两种镜像形式存在，但生命体中的蛋白质却主要使用其中一种形式，这种现象被称为“同手性”（homochirality）。

这就形成了一个长期存在的科学谜题：如果在一般的化学反应中，两种镜像分子在原则上具有对等地位，那么生命最初为什么会“偏向”其中一个？

发布会现场，林克把今年的诺奖工作称为“基础化学”，因为它并不是简单寻找一种新的材料或新的化学用途，而是在追问一个更底层的问题：化学体系中的微小不对称，究竟能不能自己被放大？

长期以来，化学家尝试通过反应制造具有特定手性的分子，但如果没有特殊机制，反应往往会得到两种镜像分子的混合物。

对于药物研发来说，这尤其重要，因为同一分子的两个镜像版本，在与人体中的其他分子相互作用时，可能产生不同的效果。

因此，化学家不仅希望“制造一个分子”，还希望能够控制它究竟采取哪一种空间结构。

卡根和硤合宪三的工作，正是在这里改变了人们对不对称化学的认识。

从一个微小偏差，到明显的“单边倒”

卡根首先解决的是一个看似简单、实际上非常关键的问题：在不对称有机合成中，能不能把一个很小的手性差异进一步放大？

1986年，卡根发现了一种控制化学反应的新方法，使一种镜像分子的生成比例能够超过此前理论和实验上普遍认为的水平。

诺贝尔委员会认为，这是理解“不对称放大”的一个关键步骤。

最值得关注的是“非线性”，如果一个反应是线性的，那么输入端的变化大致会对应输出端的成比例变化。

但在一些不对称催化体系中，情况并非如此：催化体系中原本非常微小的手性差异，最终可能被明显放大。

这意味着，化学体系中的一个微小“偏心”，并不一定会被平均掉，它可能恰恰成为下一步变化的起点，而这为后来理解自然界中的手性选择提供了重要思路。

如果说卡根研究的是“如何把小差异放大”，那么硤合宪三进一步提出了一个更加令人惊讶的问题：如果反应产生的产物本身，又能反过来帮助产生更多同样的产物，会发生什么？

答案在于自催化。

当产物开始“帮助自己产生”

在普通化学反应中，催化剂可以加速反应，但自催化体系更加特殊，反应产生的物质本身可以参与促进后续反应。

如果这种机制又与手性联系起来，就可能出现一种具有反馈特征的化学过程：最初只有非常微弱的手性差异，但生成的手性产物又促进更多具有相同手性的产物生成，于是原本微小的差异被一轮又一轮地放大。

硤合宪三沿着这条路径继续推进。

诺贝尔委员会介绍，1995年的一项研究为一种可能具有“同手性”的化学反应提供了重要线索；到了2003年，硤合宪三展示了一种反应，在其中最终只形成了两种可能镜像结构中的一种。

按照诺贝尔委员会的说法，在此之前，除了生命本身之外，还没有人实现这样的化学结果。

这项工作后来成为著名的“硤合自催化反应”研究体系。

在今年的诺贝尔化学奖发布会上，林克用了一个相当醒目的评价：“他们所开发的化学反应是惊人的。

”他同时表示，卡根和硤合宪三的工作为一个存在了一个多世纪的化学谜题提供了答案：同手性如何能够自发出现。

这里的“自发”并不是说分子凭空产生了某种意识或者选择，而是说，在特定化学反应和反馈机制下，一个原本很小的手性不平衡，可以通过非线性效应和自催化过程被不断放大，最终使体系明显偏向一种手性。

从这个意义上说，今年的诺贝尔化学奖奖励的并不只是两个具体的化学反应，而是一种对于化学体系如何产生“不对称”的新认识。

这不仅是“左右手”的故事

今年诺贝尔化学奖之所以受到关注，还有一个现实原因：手性控制与现代药物研发密切相关。

在药物分子中，三维空间结构可能直接影响分子与人体靶点之间的相互作用。

对于化学家而言，如果希望精准制造某一种具有特定空间结构的分子，就必须掌握不对称合成的方法。

诺贝尔委员会明确指出，卡根和硤合宪三的发现已经成为设计药物制造反应的重要基础。

更有意思的是，它还触及了一个更加宏大的问题：生命为什么是“不对称”的？我们今天看到的生命世界，并不是完全左右对称的。

蛋白质中的氨基酸具有特定的手性偏好，而糖类等重要生物分子也表现出手性选择。

生命最终为何形成这样的“单边选择”，一直是科学界长期讨论的问题。

今年的诺贝尔化学奖并不能简单地说“破解了生命起源”，也不能理解为已经完整解释了生命为什么选择某一种手性，生命起源涉及化学、地质、生物学等多个层面的复杂过程。

但卡根和硤合宪三的工作至少回答了其中一个关键的化学问题：一个最初非常微小的手性不平衡，确实可以通过非线性效应和自催化机制被放大，最终形成高度明显的手性偏向。

这让“生命为什么呈现单一手性”不再只是一个只能从结果倒推原因的问题。

从1986年卡根发现不对称放大的重要现象，到硤合宪三后来建立能够实现高度手性选择的自催化反应，两项研究跨越了数十年，却最终在同一个问题上汇合：如何让化学从一个原本可能“左右各半”的体系，走向明显的“偏向一边”。

自然界中的巨大差异，有时并不是从一个巨大的变化开始，而可能始于一个微小得几乎可以忽略的偏差。

今年的诺贝尔化学奖告诉人们，在合适的化学机制下，这样的微小偏差不仅不会消失，还可能被不断放大，最终改变整个体系的走向。

不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂

期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。

研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。

这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。

亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。

依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。

图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。

这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。

共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。

因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。

图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。

研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。

第一轮改造聚焦酰胺侧链。

通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。

经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。

图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。

XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。

研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。

构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。

图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。

针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。

图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。

进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。

共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。

搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。

研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。

图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。

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郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授专题党课

为深入学习贯彻习近平党建思想，抓实入党积极分子理论教育与党性淬炼，筑牢青年学子理想信念根基，10月15日中午，郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授题为《习近平党建思想》的专题党课。

智慧制造学院党委副书记、副院长张俊杰及学院学生党支部书记、师生代表参加本次学习活动。

执行校长陈丙义为入党积极分子讲授党课 陈丙义立足新时代党的建设重大时代课题，系统阐释了习近平党建思想形成的时代背景、发展脉络与重大意义。

他指出，习近平党建思想是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，科学回答了“建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党”这一重大命题，是新时代加强党的建设的根本遵循，为马克思主义建党学说作出重大性贡献，兼具深刻的政治意义、理论意义与实践意义。

围绕“十四个坚持”的核心科学内涵，陈丙义梳理理论内在逻辑，对坚持党的全面领导、坚持党中央集中统一领导、坚持全面从严治党、坚持不忘初心、牢记使命等重要内容进行深入浅出的解读，构成逻辑严密、内涵丰富的科学理论体系。

同时，结合高校立德树人根本任务与青年学生专业学习、成长成才实际，陈丙义对全体入党积极分子提出殷切期望。

一要强化理论武装，把学深悟透习近平党建思想作为重要政治必修课，不断深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，筑牢信仰之基、补足精神之钙、把稳思想之舵。

二要锤炼坚强党性，端正入党动机，深刻理解党性修养是终身课题，自觉在思想淬炼中提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，扣好向党组织靠拢的“第一粒扣子”。

三要坚持知行合一，把个人理想追求融入中国式现代化建设大局，把学习成效转化为勤学钻研、担当奉献的实际行动，在课堂学习、社会实践、志愿服务、班级建设中亮态度、作表率，严守纪律规矩，厚植为民情怀，以实际行动接受党组织的考验，努力成长为堪当民族复兴重任的新时代青年。

授课现场 整场党课理论厚重、逻辑严谨，又贴合青年学生思想实际，具有很强的思想性、指导性和感染力。

全体参会人员认真聆听、仔细记录，纷纷表示，通过本次专题党课，进一步厘清了对新时代党的建设理论的认识，深刻认识到青年一代肩负的时代使命，今后将持续深化理论学习，不断提升自身政治素养，以党员标准严格要求自己，积极向党组织靠拢。

下一步，郑州经贸学院智慧制造学院将持续把学习贯彻习近平党建思想融入党员发展全流程，抓实入党积极分子常态化、体系化培养教育，不断创新学习教育载体，强化青年学生的思想引领，充分发挥基层党组织政治功能与组织功能，以高质量党建引领学院人才培养事业高质量发展。