破解百年“同手性”谜题，改写药物研发！95岁法国科学家与76岁日本科学家获得诺贝尔化学奖
每经记者｜王嘉琦 每经编辑｜程鹏 高涵
记者|王嘉琦
编辑|程鹏 高涵易启江校对|何小桃
化学家研发新药时，总是面临一个问题：许多药物分子存在两种互为非等同镜像的形态：一种具备治疗效果，另一种则可能带来有害的副作用。
这背后的根本原因和生命的基础化学特性有关：许多构成生命的分子存在外观相似却并不完全相同的两种形态——同手性（homochiral），就像人的左手与右手。
数十年来，研究者理论上已知可以设计出只生成其中一种镜像分子的反应，但如何在实际中实现这一点，始终是一个谜团。
10月7日，亨利·B·卡甘（Henri B. Kagan）与硖合宪三（Kenso Soai）荣获2026年诺贝尔化学奖，正是因为他们找到了这一问题的答案。
两人将平分1200万瑞典克朗（约合人民币803万元）。
巴黎第十一大学的亨利·B·卡甘于1930年12月15日生于法国布洛涅-比扬古。
图片来源：诺贝尔奖官网
2001年诺贝尔化学奖表彰不对称催化领域的研究时，亨利·B·卡甘的落选曾引发法国科学界抗议。
时隔25年，95岁的他终于获得这一殊荣。
目前，最高龄诺奖得主的纪录仍由约翰・B・古迪纳夫（John B. Goodenough）保持。
2019年，他因对锂离子电池研发的贡献获得诺贝尔化学奖，时年97岁。
硖合宪三通过电话对委员会成员表示：“收到这个好消息，我非常激动。
毫无疑问，这是我人生中最振奋的日子之一。
”他说，诺贝尔委员会联系到他时，他正在家附近购物。
硖合宪三于1950年生于日本广岛，目前任职于东京理科大学。
诺贝尔化学委员会主席海纳・林克（Heiner Linke）表示：“亨利·B·卡甘与硖合宪三解开了一个跨越百年的化学谜题：同手性如何自发产生。
他们研发的化学反应令人惊叹。
”
亨利·B·卡甘与硖合宪三的发现，对设计药物合成反应起到了决定性作用。
一个百年谜团：生命分子为何只偏爱“一只手”？
早在1857年，法国著名科学家、微生物学和免疫学先驱路易·巴斯德（Louis Pasteur）就发现，生命中的化学分子似乎存在一种特殊的“偏好”：面对一对互为镜像的分子，细菌只会利用其中一种。
此后研究发现，天然氨基酸和DNA中的糖也都遵循类似规律。
认识到生命分子只选用一对对映异构体中的一种后，新的问题随之而来：生命起源之初发生了什么，让生命化学拥有了这种“单手性”？
化学家在实验室合成手性分子时，得到的永远是两种异构体等量混合的产物。
那么，为什么生物体只使用氨基酸的其中一种镜像形态？同手性究竟如何产生？
亨利·B·卡甘推翻固有认知找到放大目标分子的办法
上世纪80年代初，亨利·B·卡甘和众多化学家一同致力于优化不对称反应，目标是制备高纯度的对映异构体，用于药物制造等领域。
反应纯化的重要性，早已被20世纪60年代初的反应停（沙利度胺）事件所证实：这种镇静剂导致数千名新生儿先天缺陷。
研究者事后查明，正是药物活性成分的镜像异构体造成了毒害。
当时学界普遍认为，催化剂中两种镜像分子的比例，会按照“线性关系”传递给最终产物。
亨利·B·卡甘对这个假设提出质疑。
他发现了一个意料之外的现象：左旋-右旋型催化剂的反应活性和另外两种完全不同。
他用不同异构体配比的催化剂开展实验，发现产物比例并不像其他化学家所假设的那样呈线性关系；亨利·B·卡甘绘制的结果曲线是弯曲的。
这意味着他找到了放大产物中某一种对映异构体生成量的方法。
1986年，他报道了至少三种展现出化学家所称非线性效应的不对称反应。
这是历史性突破，大批化学家开始研究这一新现象，东京理科大学的硖合宪三便是其中之一，他完成了这条思想链条的最后一环，促成2026年诺贝尔化学奖。
图片来源：央视新闻
硖合宪三的“神奇”化学反应：能让分子实现自我放大
硖合宪三研究一种具有强烈非线性效应的不对称化学反应。
仔细分析该反应的催化剂与产物结构后，他发现二者高度相似。
一个想法由此萌生：能不能设计一个反应，依靠自催化过程，让催化剂由反应自身生成？
通过测试大量不同分子，硖合宪三找到了一种手性物质——5-嘧啶基烷醇，它可以实现自我生成。
1995年发表的论文中，他描述了这项开创性实验：起始原料中，某一对映异构体仅多出2%，最终产物中该异构体过量比例达到87%。
该反应具备自我放大特性。
硖合宪三又持续探索了八年，寻找最理想的自催化体系。
2003年，他终于报道了这样一个化学反应：反应生成过量的某一对映异构体，而该异构体又可以作为催化剂不断自我复制。
这是自生命诞生以来，人类首次从非手性的原料混合物中创造出手性分子。
硖合反应被认为是化学史上最精巧的实验之一。
启动催化过程时，两种对映异构体都会生成，但反应由随机因素主导，其中一种会略微更多。
这一点点微小的过量，就足以让这种异构体主导整个化学反应，最终在产物中的占比可以高达99.99%。
重复实验时，也可能换成另一种异构体占据主导；最终得到哪一种异构体，取决于反应开端的随机事件。
惠及医药、香料、农用化学品等众多领域
亨利·B·卡甘和硖合宪三的研究成果改变了化学家制造药物分子的底层方法：面对一对几乎一模一样的“镜像分子”，化学家第一次拥有了更强的能力，让反应“选择”自己真正需要的那一个。
2022年由英国皇家化学学会出版的专业参考书《不对称自催化：硖合反应》专门总结了Soai反应的应用。
其中提到，Carreira团队曾利用不对称自催化及其手性放大机制，完成了HIV治疗药物依非韦伦（efavirenz）关键中间体的手性合成。
硖合反应重新点燃了化学家探索生命起源的热情。
如今世界各地的研究者正在复现硖合宪三的成果，目标是合成同手性的氨基酸与糖。
亨利·B·卡甘发现的非线性效应，已经成为化学家设计新反应的重要工具。
反应呈现非线性特征，可以帮助研究者理解反应机理，进而优化反应，尽可能获得高纯度的产物对映异构体。
对于所有生产和生命体发生作用的化学品的企业来说，这一点至关重要，相关产品包括药物、香精、香料与农用化学品，在部分新材料的生产中同样意义重大。
不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂
期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。
这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。
亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。
依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。
图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。
这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。
共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。
因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。
图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。
研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。
第一轮改造聚焦酰胺侧链。
通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。
经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。
图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。
XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。
研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。
构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。
图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。
针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。
图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。
进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。
共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。
搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。
研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。
图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。
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郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授专题党课
为深入学习贯彻习近平党建思想，抓实入党积极分子理论教育与党性淬炼，筑牢青年学子理想信念根基，10月15日中午，郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授题为《习近平党建思想》的专题党课。智慧制造学院党委副书记、副院长张俊杰及学院学生党支部书记、师生代表参加本次学习活动。
执行校长陈丙义为入党积极分子讲授党课 陈丙义立足新时代党的建设重大时代课题，系统阐释了习近平党建思想形成的时代背景、发展脉络与重大意义。
他指出，习近平党建思想是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，科学回答了“建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党”这一重大命题，是新时代加强党的建设的根本遵循，为马克思主义建党学说作出重大性贡献，兼具深刻的政治意义、理论意义与实践意义。
围绕“十四个坚持”的核心科学内涵，陈丙义梳理理论内在逻辑，对坚持党的全面领导、坚持党中央集中统一领导、坚持全面从严治党、坚持不忘初心、牢记使命等重要内容进行深入浅出的解读，构成逻辑严密、内涵丰富的科学理论体系。
同时，结合高校立德树人根本任务与青年学生专业学习、成长成才实际，陈丙义对全体入党积极分子提出殷切期望。
一要强化理论武装，把学深悟透习近平党建思想作为重要政治必修课，不断深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，筑牢信仰之基、补足精神之钙、把稳思想之舵。
二要锤炼坚强党性，端正入党动机，深刻理解党性修养是终身课题，自觉在思想淬炼中提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，扣好向党组织靠拢的“第一粒扣子”。
三要坚持知行合一，把个人理想追求融入中国式现代化建设大局，把学习成效转化为勤学钻研、担当奉献的实际行动，在课堂学习、社会实践、志愿服务、班级建设中亮态度、作表率，严守纪律规矩，厚植为民情怀，以实际行动接受党组织的考验，努力成长为堪当民族复兴重任的新时代青年。
授课现场 整场党课理论厚重、逻辑严谨，又贴合青年学生思想实际，具有很强的思想性、指导性和感染力。
全体参会人员认真聆听、仔细记录，纷纷表示，通过本次专题党课，进一步厘清了对新时代党的建设理论的认识，深刻认识到青年一代肩负的时代使命，今后将持续深化理论学习，不断提升自身政治素养，以党员标准严格要求自己，积极向党组织靠拢。
下一步，郑州经贸学院智慧制造学院将持续把学习贯彻习近平党建思想融入党员发展全流程，抓实入党积极分子常态化、体系化培养教育，不断创新学习教育载体，强化青年学生的思想引领，充分发挥基层党组织政治功能与组织功能，以高质量党建引领学院人才培养事业高质量发展。
