完整捕捉胚胎发育的全过程

几十年来，科学家们一直能够观察胚胎发育中的某个瞬间：发育中大脑的一张快照、心脏形成过程的一幅图像，或是细胞开始形成神经系统的一瞬间。

但如果不只是拍摄快照，而是能够观看整个过程的展开，会怎样呢？

麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所成员、霍华德·休斯医学研究所研究员乔纳森·魏斯曼教授实验室开展的一项新研究，为人们呈现了迄今最为详尽的视角，展示哺乳动物如何逐个细胞地构建成形。

通过追踪一只小鼠胚胎发育过程中超过一百万个细胞的家族历史，研究人员绘制出一种发育蓝图，或者说是一部"影片"，展示细胞如何分裂并最终形成体内的组织和器官。

这项开放获取的研究于10月8日发表在《细胞》期刊上，是与耶鲁大学扎卡里·史密斯团队以及马克斯·普朗克分子遗传学研究所合作完成的，为长期以来只能零散研究的过程提供了一个全面视角：一个受精卵如何产生数百种不同类型的细胞，并在正确的位置和正确的时间排列组合，最终构建出一个完整的动物体。

"这其实是在观察基因组中的信息如何在空间和时间上展开，从线性的DNA发展成一个三维的动物体，"魏斯曼说。

这幅图谱可能对理解出生缺陷和癌症产生广泛影响。

许多出生缺陷源于组织和器官组装过程中细胞发育方向出现偏差。

一份详细的典型发育图谱可以帮助研究人员精确定位这些过程出错的时间和地点。

在癌症研究中，同样的方法可以帮助科学家追踪细胞何时获得诸如扩散能力或耐药性等特征。

这幅图谱还可以为干细胞研究提供信息，揭示通向成熟、具有功能的细胞类型的细胞状态序列。

在20世纪80年代，科学家们曾涉足过类似的领域，他们不辞辛劳地追踪了线虫（一种透明身体仅含约1000个细胞的微小蠕虫）的发育过程。

借助显微镜技术，他们能够追踪单个细胞如何分裂以及其后代最终的去向。

但在哺乳动物身上实现类似的研究，其难度完全不在同一个量级上。

哺乳动物胚胎包含的细胞数量远远更多，在子宫内发育——处于视线之外，而且并不遵循完全预先设定好的程序。

这项新研究借助魏斯曼实验室开发的一种名为PEtracer的技术来应对这一挑战。

该系统的作用有点类似于细胞内部的"飞行记录仪"。

PEtracer会对DNA进行微小的、可遗传的改变，这些改变会随着细胞分裂代代传递。

通过事后读取这些变化，科学家们可以反向推演，重建出哪些细胞源自哪些祖先细胞，本质上是为发育中的胚胎里的细胞建立了一份家族谱系。

在这项研究中，研究人员将这些家族谱系与每个细胞中哪些基因被激活的信息，以及这些细胞在胚胎中的位置信息结合起来。

他们分析了从发育多个时间点采集的小鼠胚胎中的超过一百万个细胞，这使他们不仅能够追踪细胞最终去往何处，还能追踪它们何时开始朝特定命运方向发展。

华盛顿大学杰伊·申杜尔团队的一项新研究与此同时发表在《科学》期刊上，该研究采用了一种名为"DNA打字机"的相关方法，用于追踪发育中小鼠胚胎的细胞分裂，并建立其细胞历史的记录。

这两项研究都比以往提供了更为全面的哺乳动物发育视角。

然而，魏斯曼团队研究的是发育阶段间隔很紧密的胚胎，并在每个阶段观察了多个胚胎。

这使他们获得了一幅关于发育如何展开的更详细图景，并使他们能够探究细胞在不同胚胎之间遵循相同路径的一致性程度。

借助这一详细的时间线，研究人员还能够确定细胞何时确定其特定命运、有多少早期细胞最终形成某种组织，以及它们最终如何促成发育中的器官的形成。

虽然早期的研究可能只聚焦于某一个细胞群体，但这种方法将这些单独的故事置于整个发育中的动物体的背景之中——这种视角对于理解疾病尤为有用。

例如，癌症并非单一事件，而是一个过程，在这个过程中细胞随着时间推移获得新的特性，包括扩散能力或耐药性。

一幅谱系图谱可以让研究人员追踪这些特性何时出现，以及细胞在获得这些特性过程中如何发生变化。

"发育和癌症都取决于细胞对自身将变成什么做出的决定，"魏斯曼实验室博士后、论文共同第一作者卢克·科布兰说。

"通过追踪小鼠胚胎中细胞的发育过程，我们希望能够更好地理解癌细胞是如何以有助于其扩散或耐药的方式发生变化的。

"

这项研究还可能为干细胞研究提供一份新的指南。

科学家们已经花费数十年时间，试图诱导干细胞转变为特定细胞类型的成熟、功能性版本，用于研究或潜在的治疗用途。

但要重现胚胎中的精确条件十分困难。

"如果我们能够拥有一份关于如何创造体内每一种细胞类型的分步配方，"研究生、论文共同第一作者威廉·科尔根说，"那将对干细胞生物学具有极其强大的推动作用。

"

魏斯曼将这项工作比作人类基因组计划：了解人类基因组的序列为科学家提供了构建生物体的"原料"——但没有提供如何使用这些原料的"说明"。

"基因组就像是一份四道菜大餐的食材清单，"他说。

"它告诉你有哪些食材，但没有告诉你何时使用哪些食材、使用多少、放在什么地方。

没有配方，就不可能知道这些食材如何变成一餐美食。

"

这幅新图谱开始填补这份缺失"配方"中的细节。

其成果是一项资源，研究人员可以借助它以一种全新的根本性方式探索哺乳动物的发育过程。

科学家们现在不再将发育研究为一系列彼此分离的过程，而是可以开始看到这些过程如何共同构成一个展开中的完整故事。