化学：在分子世界中创造无限可能

化学，是一门在分子层次上研究物质的组成、结构、性质、转化及应用的学科。

它既探索自然界中那些早已存在的天然物质，又凭借人类的智慧与双手，创造出自然界中从未有过的全新物质。

正因如此，化学被誉为自然科学的中心学科，是连接物理、生物、材料、能源、环境等众多领域的桥梁。

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从水的电解到氢气的燃烧，从氯化钠的形成到有机分子的构筑，化学向我们揭示了一个精彩纷呈的微观世界：分子由原子构成，化学变化的本质是分子破裂为原子、原子重新组合成新的分子。

这个过程中，物质的性质悄然改变，新的物质应运而生。

无论是维持生命的氧气，还是推动工业发展的合成材料，无一不是化学研究的对象与成果。

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化学的独特魅力在于“创造”。

人类不仅能够认识世界，更能改造世界。

今天，我们所用的塑料、纤维、药物、半导体材料，乃至航空航天所需的特殊合金与推进剂，许多都是化学家设计并合成的全新物质。

这些自然界中并不存在的分子，深刻改变了人类的衣食住行和健康水平，也支撑起现代科技文明的基石。

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作为自然科学的中心学科，化学还不断与其他学科交叉融合。

它推动分子生物学揭开生命的奥秘，为信息技术提供高纯度的半导体材料，为清洁能源开发高效催化剂，为环境保护设计可降解材料。

可以说，没有化学，就没有现代社会的物质基础，也难以应对未来人类面临的资源、能源与健康挑战。

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化学，是在分子层次上书写的一部关于物质变化的壮丽史诗。

它既仰望星空，探索宇宙深处的化学组成；又脚踏实地，服务于人类日常生活的方方面面。

这门既古老又年轻的学科，始终站在认识自然、改造自然、创造未来的最前沿。

不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂

研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。

这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。

亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。

依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。

图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。

这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。

共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。

因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。

图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。

研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。

第一轮改造聚焦酰胺侧链。

通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。

经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。

图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。

XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。

研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。

构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。

图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。

针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。

图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。

进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。

共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。

搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。

研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。

图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。

在共价靶点开发中，DSF、ABPP 是快速验证小分子-蛋白互作、筛选活性苗头分子的经典手段，而共晶结构解析则是揭示结合模式、实现理性分子改造的核心利器。

青云瑞晶可以提供一站式的DSF、ABPP 生化筛选、蛋白-小分子共晶结构解析服务，助力共价抑制剂、分子胶、PROTAC 等项目锁定苗头化合物、解析结合模式、指导位点选择性改造，加速泛素化、激酶等热门靶点的药物研发进程。

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量子信息+熵，能解释宇宙的演化吗

它说，一个系统的熵只会随时间增加，不会减少。

这也是唯一一条能指明"时间箭头"朝哪走的物理定律。

熵，说白了就是无序的程度：熵越低，结构越有序；熵越高，越散乱。

糖从浓处向淡处扩散、气体膨胀、咖啡放凉，背后都是熵在增加。

人们相信，宇宙的演化也遵循这条定律。

宇宙早年处于低熵状态，一路演化到高熵。

可就在这个过程中，宇宙造出了一些极其复杂的结构——星系就是代表。

星系的熵很低，却是在一个高熵的环境里形成的。

这看起来像是在违反第二定律。

这个存在已久的矛盾，正是物理学家金妮斯特拉·比安科尼想解决的难题。

引力、熵与量子信息的交织，是比安科尼理论的视觉主题（图片来源：Physics World） 在爱因斯坦的广义相对论里，有个叫"度规"的数学对象，描述时空是怎么弯曲的；物质沿着这条弯曲走，就表现成了引力。

而在量子力学里，"算符"是对量子态做变换的数学工具。

比安科尼的关键一步，就是把这个"度规"当成量子算符来用，用量子化的方式描述时空的几何。

这样一来，会冒出两个"度规"：一个是"真实"的时空度规，一个是由物质和能量诱导出来的度规。

两者之间"差多少"，用量子信息论里的一个量来度量，叫量子相对熵。

正是这两个几何之间的量子相对熵，决定了时空怎么演化——换句话说，它给出的运动方程，就是引力。

在低曲率极限下，这套方程能精确还原爱因斯坦的广义相对论。

可一旦超出这个极限，方程就得被一个叫"G场"的对象修正。

G场生出一个暗能量项，而且是动态的。

暗能量被认为是直接推动宇宙膨胀的东西；在标准广义相对论里，它由静态的宇宙学常数驱动。

现在冒出一个动态的暗能量项，就有了被实验检验的机会。

比安科尼又把这套理论用到了弗里德曼-罗伯逊-沃克（FRW）宇宙模型上。

这是广义相对论对宇宙行为的一级近似，假设宇宙各向同性、处处均匀、且在膨胀。

膨胀由宇宙的主导成分驱动——暗物质、普通物质，或辐射。

宇宙膨胀时，体积变大，总熵也跟着变大。

但正因为体积涨得更快，单位体积里的熵——也就是熵密度——反而随时间下降。

总熵在涨，局部熵密度却在降，这就给了星系、甚至生命这类低熵结构一个在膨胀宇宙里被造出来的机制。

那这算不算违反第二定律？比安科尼用非空的 FRW 宇宙算了一遍总熵：要把熵密度在整个时空区域上积分，而因为体积随时间变大，总熵成了时间的函数——膨胀的速度超过了熵密度衰减的速度。

所以对辐射主导和物质主导的宇宙，总熵依然随时间增加，第二定律照样成立，尽管局部熵密度在下降。

比安科尼强调，GfE 理论还很年轻，需要实验来验证。

但这项工作揭示了它内在的热力学本质，为经典引力与量子引力都打开了新路——把引力用"量子信息"和"熵"来表述，也许正是通向"量子化引力"这个百年难题的另一条路径。

引力，也许并不是什么神秘的基本力，而只是信息与熵的必然结果。

若真如此，宇宙为什么要演化、为什么能长出星系和生命，答案也许就藏在这条最普通的第二定律里。

来源：S. Jones, "Could quantum information theory explain universe evolution?" Physics World, 14 Sep 2026. 报道所引研究：G. Bianconi, Physical Review D.