无需金属：光驱动方法利用氢原子转化化学物质
光被用来触发肼与一种硫酚衍生物之间的电子转移，从而生成活泼的氢原子。
研究人员开发出一种光驱动方法，可生成用于化学合成的高活泼氢原子。
该技术可在温和条件下产生单个氢原子，解决了制备和使用这些活泼粒子方面长期存在的难题。
单个氢原子最早由诺贝尔奖得主欧文·朗缪尔在一个多世纪前制得，但由于它们很容易与其他物质发生反应，因此难以加以利用。
马克斯·普朗克胶体与界面研究所、伦敦大学学院和帝国理工学院的研究人员利用生成的氢原子，在不使用金属的情况下还原有机分子。
这为在更温和条件下进行化学转化提供了一种潜在途径。
利用光产生氢
该技术使研究人员能够在温和条件下产生高活泼的单个氢原子，并利用它们还原有机分子。
这种方法可能有助于化学家研究原子氢的异常反应性，并探索其在其他化学反应中的潜力。
氢是元素周期表中最简单的元素，由一个质子和一个电子组成。
然而，它的行为会因其以单个原子还是分子的形式存在而发生变化。
在实验室中，氢通常以H₂的形式出现，这是一种由两个键合氢原子组成的稳定分子。
单个氢原子，表示为H•，则活泼得多，也更难以制备和控制。
其高反应性使其难以用于化学合成。
“从化学角度看，氢原子极其简单，但它也极其活泼，”该研究的第一作者、马克斯·普朗克胶体与界面研究所的尼尔斯·J·弗洛登在一份声明中说。
因此，研究人员寻求一种方法，能够在可以将原子氢的反应性引导至特定化学转化的条件下生成它。
这种新方法将肼与一种硫酚衍生物结合，然后将混合物暴露于光下。
光提供了触发两种分子之间电子转移所需的能量。
值得注意的是，研究表明，这一过程会产生一种短寿命中间体，属于一类更广泛的化合物，称为里德伯自由基。
该中间体存在约13皮秒，即13万亿分之一秒。
随着里德伯分子衰变，它会释放出一个可参与化学反应的氢自由基。
无金属还原反应
该团队利用其光驱动过程生成的氢自由基，在温和条件下、无需金属即可还原多种有机分子。
测试的化合物包括高度官能化的烯烃和卤素化合物。
据研究人员称，还原反应在有机化学中很重要，因为它们使化学家能够通过加氢或以其他方式改变分子的电子结构来修饰分子。
在受控条件下产生活泼氢，可能为这些转化提供另一种工具。
“对于有机化学来说，发现新的化学中间体开辟了新的可能性。
通过这项工作，原子氢成为合成化学家的一种实用工具，”该研究所生物分子系统系主任彼得·H·泽贝格尔说。
研究人员将该方法视为进一步研究的起点，而不是仅限于已展示的还原反应的解决方案。
原子氢的异常反应性可能在有机化学的其他领域，并从更长期看，在生物科学中具有潜在用途。
还需要进一步研究，以确定该技术能够应用的范围有多广。
民间实用小方法：南瓜子调理前列腺不适
很多男性有前列腺炎、前列腺充血的困扰，经常尿频、尿急、小便不通畅、下腹部坠胀，试过很多方法，改善不太明显，整个人很受折磨。这里分享一个老一辈草医流传下来的简单日常调理小经验，方法特别朴实，成本很低。
以前有一位前列腺不适的患者，长期尿频、尿路不畅，尝试多种调理方式，效果不理想。
后来遇到一位老中医，教了他一个很多人都不知道的吃法： 南瓜子，不要剥壳，带壳一起嚼碎吃。
很多人平时只吃瓜子仁、吐掉壳，所以感受不到效果。
老中医的经验重点就是：瓜子仁+瓜子壳一起嚼服，每天吃一小捧即可。
这位患者坚持吃了十几天，明显感觉小便通畅很多，前列腺充血、憋胀的不适感逐步缓解。
多数体质对症的人，坚持一段时间，前列腺淤堵、排尿不舒服的状态会慢慢改善。
牙齿不好、老年人嚼不动怎么办？ 很简单，也是这个秘方的关键细节： 把带壳南瓜子直接用机器打成细粉，每天按量吃掉即可。
注意：打成粉容易受潮变质，建议半个月内吃完，不要久放。
为什么带壳南瓜子能调理前列腺？（大白话原理） 中医认为，前列腺位于人体下焦位置，久坐、少运动、气血循环差，就容易淤堵、充血、滋生浊湿，长期反复不舒服。
南瓜子、冬瓜子本身有很好的排浊、祛湿、护下焦的特性，民间认为它有不错的防腐、化浊、疏利下焦的作用。
带壳使用，疏通、清浊、散结的效果会更全面，适合长期久坐、下焦淤滞导致的前列腺不适人群日常养护。
搭配小技巧（内外同调） 日常在吃南瓜子粉的同时，可以适度按摩足底前列腺反射区。
一边内调、一边外疏通，对改善局部循环、缓解坠胀不适，帮助会更大。
温馨合规提醒 1、这是民间日常食疗养护经验，不属于药品治疗方案，适合前列腺轻微不适、日常保养调理。
2、前列腺炎分型很多，湿热型、瘀堵型、肾虚型、细菌性问题，每个人体质不同，不是所有人使用都能感受到改善。
3、严重前列腺增生、器质性病变、细菌性炎症，一定要以正规检查、专科治疗为主，不可单纯依赖食疗拖延调理。
4、中医讲究辨证施养，身体有基础疾病的朋友，建议咨询专业医师后再长期食用调理。
#白大褂朋友#
不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂
期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。
这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。
亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。
依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。
图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。
这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。
共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。
因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。
图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。
研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。
第一轮改造聚焦酰胺侧链。
通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。
经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。
图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。
XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。
研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。
构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。
图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。
针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。
图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。
进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。
共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。
搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。
研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。
图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。
在共价靶点开发中，DSF、ABPP 是快速验证小分子-蛋白互作、筛选活性苗头分子的经典手段，而共晶结构解析则是揭示结合模式、实现理性分子改造的核心利器。
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