阿伏伽德罗与分子学说：从冷遇到永恒的化学基石

在科学史上，有些真理的降临并非一蹴而就，而是历经漫长的等待与反复的验证。

意大利科学家阿莫迪欧·阿伏伽德罗（Amedeo Avogadro）所提出的分子学说，便是这样一段从冷遇到最终被奉为化学基石的宏大叙事。

1776年8月9日，阿伏伽德罗出生于意大利都灵的一个法官家庭。

他自幼聪慧好学，1792年考入都灵大学攻读法学，仅用四年便获得法学博士学位，并继承父业成为律师。

然而，法庭上无休止的争论让他很快感到厌倦。

相反，他对数学和物理产生了浓厚兴趣，24岁时开始系统学习自然科学。

此后他的人生如同开挂：28岁当选都灵科学院通讯院士，33岁成为维切利皇家学院物理学教授，43岁当选都灵科学院院士。

19世纪初，道尔顿提出原子论，认为原子是参加化学反应的最小质点，不同元素的原子大小和重量各异。

1808年，法国化学家盖-吕萨克发现了气体化合体积定律：气体反应时，各气体的体积成简单整数比。

他将这一实验结果与原子论对照，提出“同温同压下，相同体积的不同气体含有相同数目的原子”的假说。

这一假说立刻遭到道尔顿的强烈反对。

道尔顿认为，不同元素的原子大小和重量不同，相同体积的气体不可能含有相同数目的原子。

两人的争论陷入僵局，而关键的矛盾在于：他们的理论中都缺少一个“分子”的概念。

以氢气与氧气反应生成水蒸气为例，若按原子论直接解释，就会出现“半个氧原子”的尴尬，即化学式中出现半原子，这在当时被称为“半原子矛盾”。

正当盖-吕萨克与道尔顿争执不休时，阿伏伽德罗以旁观者的身份深入研究了两人的理论。

1811年，他提出了一个对近代科学影响深远的分子假说：在相同的温度和压强条件下，相同体积的任何气体都含有相同数目的分子。

阿伏伽德罗明确区分了原子与分子：分子是单质或化合物能独立存在的最小微粒，由原子组成；原子则是参加化学反应的最小质点。

单质气体分子由同种原子组成，化合物分子由不同原子组成。

化学变化的本质，是不同物质分子中的原子重新组合的过程。

这一假说既弥补了原子论的不足，也消除了“半原子”矛盾，为原子-分子学说奠定了理论基础。

然而，这一天才洞见起初并未被接受。

阿伏伽德罗分别在1814年和1821年又发表了第二篇和第三篇论文，一再阐述和解释他的分子假说。

他曾感慨地写道：“在物理学家和化学家深入地研究原子论和分子假说之后，正如我所预言，它将要成为整个化学的基础和使化学这门科学日益完善的源泉。

”但直到1856年他逝世时，分子假说仍然没有被大多数化学家承认。

1860年9月，在德国卡尔斯鲁厄举行的国际化学会议上，意大利化学家坎尼扎罗散发了他撰写的《化学哲学教程提要》。

他系统回顾了近五十年来化学发展的历程，总结了成功的经验与失败的教训，以充分的论据证明了阿伏伽德罗分子假说的正确性。

坎尼扎罗以氢气分子量（H₂=2）为基准，利用阿伏伽德罗定律，通过测定物质的蒸气密度推算分子量，再结合元素质量比确定化学式及各元素原子量，统一了原子量标准。

从此，分子学说被科学界普遍接受，阿伏伽德罗的远见终于得到印证。

分子学说后来被称为“阿伏伽德罗定律”，而“分子”这一概念也成为现代化学的核心。

1908年，法国物理学家佩兰在爱因斯坦关于布朗运动理论的启发下，通过实验测定了每克分子物质所含的分子数，并建议将此数值命名为“阿伏伽德罗数”。

2019年，阿伏伽德罗常数被固定为6.02214076×10²³ mol⁻¹，成为国际单位制中物质的量的基本常数。

阿伏伽德罗的一生，是求知与坚守的一生。

他的分子学说从被冷落近半个世纪，到最终成为整个化学的基石，这段历程告诉我们：真正的科学真理，或许会迟到，但绝不会缺席。

正是这种跨越时空的洞察力，让阿伏伽德罗的名字永远镌刻在人类探索微观世界的丰碑之上。

不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂

期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。

研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。

这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。

亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。

依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。

图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。

这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。

共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。

因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。

图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。

研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。

第一轮改造聚焦酰胺侧链。

通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。

经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。

图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。

XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。

研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。

构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。

图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。

针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。

图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。

进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。

共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。

搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。

研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。

图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。

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郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授专题党课

为深入学习贯彻习近平党建思想，抓实入党积极分子理论教育与党性淬炼，筑牢青年学子理想信念根基，10月15日中午，郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授题为《习近平党建思想》的专题党课。

智慧制造学院党委副书记、副院长张俊杰及学院学生党支部书记、师生代表参加本次学习活动。

执行校长陈丙义为入党积极分子讲授党课 陈丙义立足新时代党的建设重大时代课题，系统阐释了习近平党建思想形成的时代背景、发展脉络与重大意义。

他指出，习近平党建思想是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，科学回答了“建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党”这一重大命题，是新时代加强党的建设的根本遵循，为马克思主义建党学说作出重大性贡献，兼具深刻的政治意义、理论意义与实践意义。

围绕“十四个坚持”的核心科学内涵，陈丙义梳理理论内在逻辑，对坚持党的全面领导、坚持党中央集中统一领导、坚持全面从严治党、坚持不忘初心、牢记使命等重要内容进行深入浅出的解读，构成逻辑严密、内涵丰富的科学理论体系。

同时，结合高校立德树人根本任务与青年学生专业学习、成长成才实际，陈丙义对全体入党积极分子提出殷切期望。

一要强化理论武装，把学深悟透习近平党建思想作为重要政治必修课，不断深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，筑牢信仰之基、补足精神之钙、把稳思想之舵。

二要锤炼坚强党性，端正入党动机，深刻理解党性修养是终身课题，自觉在思想淬炼中提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，扣好向党组织靠拢的“第一粒扣子”。

三要坚持知行合一，把个人理想追求融入中国式现代化建设大局，把学习成效转化为勤学钻研、担当奉献的实际行动，在课堂学习、社会实践、志愿服务、班级建设中亮态度、作表率，严守纪律规矩，厚植为民情怀，以实际行动接受党组织的考验，努力成长为堪当民族复兴重任的新时代青年。

授课现场 整场党课理论厚重、逻辑严谨，又贴合青年学生思想实际，具有很强的思想性、指导性和感染力。

全体参会人员认真聆听、仔细记录，纷纷表示，通过本次专题党课，进一步厘清了对新时代党的建设理论的认识，深刻认识到青年一代肩负的时代使命，今后将持续深化理论学习，不断提升自身政治素养，以党员标准严格要求自己，积极向党组织靠拢。

下一步，郑州经贸学院智慧制造学院将持续把学习贯彻习近平党建思想融入党员发展全流程，抓实入党积极分子常态化、体系化培养教育，不断创新学习教育载体，强化青年学生的思想引领，充分发挥基层党组织政治功能与组织功能，以高质量党建引领学院人才培养事业高质量发展。