一文搞懂20种常见化疗方案先后顺序
【千问解读】
为提高肿瘤的治疗效果，临床上多采用两种或两种以上药物联合的化疗方案。
然而联合用药在提高疗效的同时可能会因为药物之间的相互作用或者抗癌药物作用的周期特异性对化疗的疗效和毒性产生影响，并且临床实践中亦存在忽略用药顺序的现象，因此正确的给药顺序是肿瘤合理用药的重要组成部分。
化疗方案的给药顺序应遵循以下3个原则：
1. 相互作用原则：
化疗药物之间发生相互作用时，应注意给药的先后顺序，将可能发生的不良反应降至最低。
如紫杉醇和顺铂，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应的发生，联用时须先给予紫杉醇。
2. 细胞动力学原则：
生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。
而生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。
3. 刺激性原则：
使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。
由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。
常见不同癌症联合化疗方案的用药顺序
1. TP 方案（紫杉醇+顺铂）
用药顺序：紫杉醇→顺铂
当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。
紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。
顺铂对细胞色素P450酶有抑制作用，使紫杉醇的清除率降低30%。
2. PP 方案（培美曲塞+顺铂）
用药顺序：培美曲塞→顺铂
培美曲塞导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使细胞分裂停止在 S 期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。
而先用顺铂会导致培美曲塞的肾脏排泄减慢，相关毒副作用会增加。
3. GP 方案（吉西他滨+顺铂）
用药顺序：吉西他滨→顺铂
顺铂会影响吉西他滨体内过程，加重骨髓抑制。
而吉西他滨可抑制顺铂引起的 DNA 损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA 复合物的形成，此外，先给予吉西他滨再给顺铂时，不良反应发生率也较低。
4. FP 方案（顺铂+氟尿嘧啶）
用药顺序：顺铂→氟尿嘧啶
Koizumi W 等进行了一项比较顺铂和氟尿嘧啶不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但 A 组（顺铂→氟尿嘧啶）患者总体有效率（31.3%）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于 B 组（氟尿嘧啶→顺铂）患者的 13.9%、174d、140d 更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。
从药效学上分析，顺铂可增加细胞内四氢叶酸生成，提高细胞对氟尿嘧啶的敏感性，起到协同作用。
故先给予顺铂具有更好的抗肿瘤活性作用。
5. EP 方案（依托泊苷+顺铂）
用药顺序：依托泊苷→顺铂
依托泊苷（细胞周期特异性药物）与拓扑异构酶 II，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于 S 期或 G2 期，然后再用顺铂（细胞周期非特异性药物）杀灭残存的肿瘤细胞。
6. IP 方案（顺铂+伊立替康）
用药顺序：顺铂→伊立替康
Ⅱ期临床试验表明，顺铂在伊立替康之前给药有较高的有效率，先给顺铂，可增加伊立替康活性代谢产物 SN-38的清除率，降低严重恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制的发生率，提高化疗有效率。
7. TAC 方案（多柔比星+紫杉醇）
用药顺序：多柔比星→紫杉醇
紫杉醇与多柔比星通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径，当紫杉醇与多柔比星联合使用时，可能会提高多柔比星及其活性代谢物的血药浓度。
紫杉醇在多柔比星之前给药时，发生的中性粒细胞减少和口腔炎更重。
8. 多西他赛/曲妥珠单抗
用药顺序：曲妥珠单抗→多西他赛
多西他赛与曲妥珠单抗联用时，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第 1次用药后1天；如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。
9. DCF 方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）
用药顺序：多西他赛→顺铂→氟尿嘧啶
临床试验证明多西他赛和顺铂之间没有药动学相互作用，但研究结果显示先用多西他赛较先用顺铂的化疗方案可能有更低的毒性和不良反应发生率。
另外，临床试验表明，顺铂在氟尿嘧啶之前用药组，总体有效率、中位总生存期、疾病进展时间均优于氟尿嘧啶在顺铂之前用药组。
小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨酸，使细胞内活性叶酸生成增加，从而增加氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。
10. FOLFOX 方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）
用药顺序：奥沙利铂→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
亚叶酸钙是四氢叶酸的 5-甲酰衍生物，可增加四氢叶酸的浓度，与氟尿嘧啶产生协同作用；另外，奥沙利铂为细胞周期非特异性药物，杀灭肿瘤细胞的同时，驱动 G0 期细胞进入增殖周期，再使用作用于 S 期的氟尿嘧啶，产生协同作用。
若先使用氟尿嘧啶，奥沙利铂会降低其清除率，增加其骨髓抑制等毒性。
11. CHOP 方案（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）
用药顺序：长春新碱→环磷酰胺
Razek A 等对长春新碱和环磷酰胺联合用药时的给药顺序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并没有显示出相加作用，随着给药时间间隔的延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。
长春新碱具有同步化作用，使肿瘤细胞停滞在 M期，约 6-8小时后细胞同步进入 G1期，此时用环磷酰胺可增加疗效；另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。
12. VCM 方案（长春新碱+卡铂+甲氨蝶呤）
用药顺序：长春新碱→甲氨蝶呤
长春新碱可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出，提高后者的细胞内浓度，故先给予长春新碱，再用甲氨蝶呤，可增加疗效。
13. VDLP 方案（长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+泼尼松）
用药顺序：长春新碱→门冬酰胺酶
长春新碱与门冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。
为将毒性控制到最小，可将硫酸长春新碱在门冬酰胺酶给药前12-24小时使用。
14. CMF 方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）
用药顺序：甲氨蝶呤→氟尿嘧啶
甲氨蝶呤可阻断嘌呤合成，增加磷酸核糖焦磷酸钠（PRPD）含量，PRPD 为活化氟尿嘧啶所必须物质，因此应先给甲氨喋呤，4-6小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。
15. FOLFIRI 方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）
用药顺序：伊立替康→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
该方案是治疗晚期结肠癌（ACC）的常用方案。
亚叶酸钙是氟尿嘧啶的增效剂，联合使用可提高氟尿嘧啶的疗效。
氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，它可结合并抑制胸苷酸合成酶（该酶在DNA修复和复制中十分重要）。
亚叶酸在体内转化成 5,10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强氟尿嘧啶对该酶的抑制作用。
因此，先给予亚叶酸钙，可以使氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶作用时间延长，增加疗效。
若亚叶酸钙在氟尿嘧啶之后给药，则无法起到增效的作用。
有研究发现，给予伊立替康后再用CF及氟尿嘧啶，伊立替康的中间体SN-38的AUC较之相反顺序下降约40%，且不良反应的发生率更低，同时患者的耐受性增加。
16. 甲氨蝶呤/亚叶酸钙
用药顺序：甲氨蝶呤→亚叶酸钙
亚叶酸钙是叶酸体内的活化形式，甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙，甲氨蝶呤疗效降低，而应用大剂量甲氨蝶呤后用亚叶酸钙起到解毒作用。
17. 甲氨蝶呤/门冬酰胺酶
用药顺序：甲氨蝶呤→门冬酰胺酶
门冬酰胺酶与甲氨蝶呤一起用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。
据相关研究，在给甲氨蝶呤后24小时内应用门冬酰胺酶，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。
18. IE 方案（伊立替康+依托泊苷）
用药顺序：伊立替康→依托泊苷
拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康能够增加拓扑异构酶 II 抑制剂依托泊苷的敏感性，增加了细胞内拓扑异构酶 IImRNA 的含量，使其过表达，增强依托泊苷的抗肿瘤作用。
19. 环磷酰胺/异环磷酰胺与美司钠
用药顺序：环磷酰胺/异环磷酰胺→美司钠
美司钠在大剂量环磷酰胺（＞10mg/kg）/异环磷酰胺使用同时、使用后 4 h、8 h 给药，美司钠可以与 CTX 和 IFO 的肾脏代谢产物结合从而降低两者的膀胱毒性。
20. 右雷佐生与多柔比星
用药顺序：右雷佐生→多柔比星
右雷佐生为 EDTA 的环状衍生物，容易穿透细胞膜。
实验研究表明，右雷佐生在细胞内转变为开环螯合物，干扰铁离子中介的自由基形成，而后者为蒽环类药物产生心脏毒性的部分原因。
故不得在右雷佐生使用前给予多柔比星。
总结
目前对于化疗联合用药顺序的研究还不尽成熟，期待着更多关于用药顺序的临床试验及循证依据出现，以上整理的资料希望能对临床有益，能促进肿瘤合理用药，以免发生严重的非预期不良反应。
文章来源：e药安全、肿瘤时间、人卫药学，整理者：肿瘤新前沿、医世象
史上最稳太后娄昭君，历经四个帝王地位依然没变
更了不起的是她所生育的八个子女，有四个是两个王爷，还有两个女儿做了皇后，这样的履历。
即使是在整个人类史上都是绝无仅有的。
高欢生前除了娄昭君外，另有十名侍妾，所以子嗣也相当多，共有十五个儿子三个女儿。
不过单看娄昭君独育八个孩子的战绩，可见高欢对她的偏爱程度。
而更神奇的是，据说娄昭君每次怀孕都会做胎梦，而且梦到的基体都是各种各样的龙。
关于这一点，虽然杜撰的成分比较大，但她的孩子里二儿子六儿子九儿子曾先后称帝。
长子被追封为皇帝，两个女儿分别嫁给孝静帝和北魏孝武帝成为皇后却是事实。
据史书记载高欢去世后，他的儿子高洋受禅登基称帝，建立了北齐政权，娄昭君也由此成为。
文宣帝高洋执政初期，励精图治劝课农桑，修编齐律同时肃清吏治，征伐四克威振戎夏颇有圣主的风范。
不过等到后期，文宣帝逐渐因之前的功业而自大，开始酗酒作乐并且变得残暴滥杀，即使母亲娄昭君的劝诫也听不进去，最后因为酗酒过度暴毙了，文宣帝死后太子继位。
尊娄昭君为太皇太后，但高殷在几位辅政大臣的帮助下，有意集中皇权削弱诸王势力，而这恰恰侵犯了以高演高湛和太皇太后娄昭君为首的，控制着北齐实际军政大权的人的利益。
于是在乾明元年娄昭君与六儿子高演联手，废了高殷立高演为帝，但很快高演就因坠马重伤不起，临终前高演传位给弟弟高湛。
高湛成了皇帝娄昭君依然是太后。
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帝王最宠爱的女儿安乐公主，从公主到最后一无所有，还被取消封号却被人说是活该
从坟墓的规格看，寒酸而狭小，与的公主根本沾不上边，根本连宫女都不如。
而从她300字的墓志铭中可以看出，她之所以会落到如此下场，完全是她罪有应得。
安乐公主，唐中宗最小的女儿。
从小便被备受父亲唐中宗以及母亲韦皇后的溺爱。
当时，被武则天贬到了房陵，心情郁闷。
而安乐公主的诞生让这位落难十分欣慰，解衣以褓之，名曰裹儿。
长大后，安乐公主许配给了武崇训。
不久后，武则天病重，唐中宗复位登基，而安乐公主也随着，以艳丽名动京城。
而安乐公主嫁给武崇训后仅仅六个月，便产下一子。
有人说，安乐公主在成亲前，便与武崇训发生了关系，是奉子成婚。
不过也有人说，安乐公主放浪形骸，武崇训或许只是当了“老实人”“接盘侠”。
唐朝女性地位较高，因此唐朝公主的地位也居于历代之冠。
当时，唐中宗的妹妹权倾朝野，宰相高官多出其府。
而安乐公主也不遑多让，她势必要与这个姑姑比个高低。
她大肆开府设官，干预朝政，贿买官爵，因此也向朝廷推举了几个宰相。
渐渐的，安乐公主羽翼丰满，势力膨胀，而她的属下们纷纷“劝进”。
希望她能成为自武则天后第二女皇帝。
因此，野心勃勃的安乐公主屡次找上父皇，要求他加封自己为“皇太女”。
虽然古人对安乐公主多有贬损。
但按照现代人的价值观，安乐公主或许还是个追求个性解放的新女性。
毕竟皇太女这个身份是史无前例的。
然而唐中宗将安乐公主的行为视为女孩子胡闹，不过一笑了之。
然而他没想到的是，安乐公主是真想当皇帝。
从小到大，唐中宗从未拒绝过安乐公主的要求。
无论是钱财、豪华的府邸亦或是华丽的衣服，唐中宗都毫不吝啬。
但皇位这种事，非同小可，哪能随意给? 然而安乐公主却认为，既然武则天能称帝，自己为什么不行。
因此，安乐公主对父皇由尊敬转向了不满。
又由不满转向了仇恨，权力这瓶毒药，竟将公主毒害至此。
安乐公主不仅权力欲膨胀，生活奢侈，而且十分不守妇道。
丈夫武崇训有位堂弟，名为武延秀，此人久在边地，善于唱歌，会跳突厥舞，非常帅气。
武延秀多次在安乐公主家做客，两人竟勾搭成奸，旁若无人，而武崇训只是装作没看到。
不久后，武崇训病死，而安乐公主也顺理成章的和武延秀结婚。
结婚当天，盛况空前，甚至连姑姑太平公主也为两人新人起舞。
为了修建新的公主府，唐中宗在长安城内到处拆迁，搞得人民怨声载道。
虽然唐中宗对安乐公主非常好，但就是不肯给她权力。
因此，安乐公主与同样野心勃勃的母亲合谋，于710年6月用毒药杀害了唐中宗。
她们已经盘算好，首先以唐中宗15岁的幼子李崇茂为皇帝，由韦后摄政。
随后韦后效仿武则天称帝，而立安乐公主为皇太女。
就在母女俩掌控朝政，弹冠相庆之时，消息灵通的临淄王李隆基和太平公主便得知此消息。
李隆基和太平公主明白，一旦韦后称帝，相王李旦(李隆基之父，太平公主兄长)必然受害。
也必将牵连他们两人。
因此两人合谋发动政变，其中李隆基，收买了。
因此，李隆基率军，杀入宫中，安乐公主被乱刀砍死。
安乐公主死后，李旦登基，是为唐睿宗。
而安乐公主也遭到清算，被废为“勃逆宫人”。
所谓“宫人”，“皇后之贱隶也”。
因此，安乐公主由尊贵的公主，被废为卑贱的宫女。
按照唐律，犯有谋反罪者，“没其家为官奴婢”。
很显然，这条法律即使对于皇族，依然有效。
念及公主的皇族身份，李隆基等人还是为她立了一座墓志铭，直到1000多年后被咱们发现。
在墓志铭中，李隆基等人历数安乐公主数条大罪： 票性骄纵，立志矜奢， 倾国府之为第宇之雕饰。
其后，墓志铭又说： 其夫武延秀与韦温等谋危宗社， 潜结回邪， 交构凶徒， 排挤端善。
密行鸩毒，中宗暴崩。
由此，安乐公主毒害君父的罪过得以实锤。
安乐公主坑害人民，毒害皇帝，危害正常的统治秩序，死得一点也不冤枉。
都说女孩要富养，但从安乐公主的事例来看。
过度的富养反而催生了她们的邪心，正所谓欲壑难填，古人诚不欺吾。
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