深度原理张书铭：材料研发走向工程闭环，需打通计算、数据与实验

财经涂鸦获悉，9月11日，在Inclusion·外滩大会期间，由通用决策智能研究所主办的“AI4S：当AI学会研究，技术会实现自主进化么？”见解论坛成功举办。

深度原理（Deep Principle）首席战略官张书铭博士在论坛上发表“从Token到材料：AI for Materials解锁材料研发新范式”主题演讲。

张书铭表示，传统材料研发很大程度上仍依靠专家经验和逐次实验验证，AI for Materials下一阶段需要解决的，并不只是某一个模型或计算环节的效率问题，而是如何把科学计算、AI模型、高通量实验以及数据反馈连接起来，形成面向产业需求的研发闭环。

“我们希望通过AI的方式，开发一些具备改变世界级影响力的新材料；也希望过去依赖专家经验和实验经验的研发方式，能够变得更加工程化、规模化。

”

从候选生成到实验反馈，材料研发形成闭环

材料从科学发现进入工业生产，不能停留于理论上成立的分子或配方。

工程研发最终需要同时考虑成本、性能质量以及时间，而传统实验模式的效率很难支撑大规模探索。

“过去，实验室研究人员一天可能只能完成一两个、两三个实验。

研发更依靠专家提出高质量的科学假设，再由团队以月甚至年的时间完成实验闭环。

这样的研发效率仍然比较低。

”

另一方面，单纯提高计算速度也并不足够。

传统湿实验精度较高但速度慢；分子动力学等计算模拟可以覆盖部分问题，却受到计算成本和规模限制；机器学习可以快速进行预测，但预测结果的精度、可靠性和解释能力又直接影响后续工业应用。

张书铭表示，因此，AI for Materials需要在时间、成本、速度和精度之间寻找新的平衡；而最终判断技术有效性的标准，也越来越来自真实客户场景。

“相比单纯询问模型指标，客户企业现在更关心一家AI材料公司过去服务过什么客户、创造了什么价值，以及既有能力能否迁移到自己的研发问题上。

”

从技术路径看，公司没有把AI模型作为一个孤立工具，而是围绕具体产品需求连接分子生成、性质预测、反应分析、计算模拟和真实实验。

目前，其材料研发智能体平台Mira连接了知识、数据、模型、计算以及实验资源，并将这些能力纳入统一的研发工作流。

张书铭表示，材料研发通常遵循“结构—性质—应用”的逻辑：模型需要提出候选结构，但这些结构还必须经过物性筛选、合成可行性分析以及真实实验验证，最终才能判断其是否能够进入具体应用。

“如果只有一个黑盒模型，能给出结果，但解释不清楚，那么整套方法论就没有很好的可复制能力。

但产业研发需要做到有迹可循。

”

进一步的问题是数据。

在材料科学领域，大量高质量数据并不能从现成的公开数据集中直接获得，而是来自计算仿真和真实实验。

因此，深度原理同时使用计算产生的数据和高通量自动化实验持续产生的数据，形成高精度数据集，训练高质量模型解决具体问题。

在这一体系中，AI不止承担预测的环节，还需要连接不同计算软件、实验设备和数据系统，把原本面向人设计的研发工具变成AI也能够理解和调用的基础设施。

例如，当企业提出“更稳定”“更安全”或“成本更低”等较为模糊的需求后，系统需要先将其转换为具体性能指标和约束条件，再从论文、专利及行业信息中寻找线索，通过计算模拟、模型预测与多目标筛选，决定哪些分子值得进入真实实验。

实验结束并不意味着流程终止。

结果还会继续反馈给模型，由AI识别哪些预测可靠、哪些参数需要修正，以及异常实验是否意味着新的规律，从而决定下一轮实验。

这时，材料创新就不再只是一次工艺或者一次实验的单点突破。

Mira平台一方面利用生成式AI拓展分子、晶体、配方和化学反应等候选空间；另一方面通过Agent工作流调度模拟、预测、文献和实验，并结合高通量实验获得现实反馈。

据介绍，目前深度原理一期自动化实验室主要聚焦有机液相小分子体系，在24小时持续运行下，一天可完成约100个合成和分析任务，并将产生的数据反馈至AI系统，用于迭代后续实验。

AI4M研发能力进入产业场景

张书铭还以数据中心冷却液为例，展示了这一研发模式如何应用于具体材料管线。

按照传统方式，研发团队通常先研究国际厂商已有产品以及论文、专利，再由专家依据相关资料提出材料开发方向。

深度原理采用了相反的路径，先定义产品需要满足的性能，再扩大候选材料搜索空间。

公司首先根据冷却液可能涉及的化学元素，通过生成模型产生约230万个不同分子结构；随后根据沸点、熔点、导热系数、介电常数等产品指标进行筛选。

接下来，将进一步评估候选分子的可合成性和成本约束，包括是否能够在有限步骤内完成合成、所需原料是否具备可接受的成本条件。

经过这些筛选后，再将候选结构推进至自动化实验验证。

该项目从大规模候选生成、计算筛选推进至自动化实验验证，约4个半月取得实验室阶段成果；目前相关配方已申请专利，并正与下游服务器客户开展材料兼容性测试。

商业路径层面，公司一方面直接参与材料研发项目，另一方面将已经形成的模型和研发能力提供给工业企业。

再以欧莱雅的合作项目为例。

合作最初针对的是配方稳定性的问题。

深度原理从反应机理入手，将问题判断为需要抑制相关氧化还原反应，并从约9000种可用化工原料中进行筛选，最终推荐20种候选分子。

客户企业再根据人体应用安全性排除部分结构，对剩余11种进行实验验证。

张书铭表示，经过验证，这11种候选物加入原有配方后均不同程度改善了化学稳定性；此后，双方合作又进一步从稳定性问题延伸到生物活性以及新分子的共同设计。

不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂

期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。

研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。

这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。

亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。

依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。

图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。

这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。

共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。

因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。

图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。

研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。

第一轮改造聚焦酰胺侧链。

通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。

经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。

图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。

XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。

研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。

构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。

图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。

针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。

图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。

进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。

共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。

搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。

研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。

图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。

在共价靶点开发中，DSF、ABPP 是快速验证小分子-蛋白互作、筛选活性苗头分子的经典手段，而共晶结构解析则是揭示结合模式、实现理性分子改造的核心利器。

青云瑞晶可以提供一站式的DSF、ABPP 生化筛选、蛋白-小分子共晶结构解析服务，助力共价抑制剂、分子胶、PROTAC 等项目锁定苗头化合物、解析结合模式、指导位点选择性改造，加速泛素化、激酶等热门靶点的药物研发进程。

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郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授专题党课

为深入学习贯彻习近平党建思想，抓实入党积极分子理论教育与党性淬炼，筑牢青年学子理想信念根基，10月15日中午，郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授题为《习近平党建思想》的专题党课。

智慧制造学院党委副书记、副院长张俊杰及学院学生党支部书记、师生代表参加本次学习活动。

执行校长陈丙义为入党积极分子讲授党课 陈丙义立足新时代党的建设重大时代课题，系统阐释了习近平党建思想形成的时代背景、发展脉络与重大意义。

他指出，习近平党建思想是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，科学回答了“建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党”这一重大命题，是新时代加强党的建设的根本遵循，为马克思主义建党学说作出重大性贡献，兼具深刻的政治意义、理论意义与实践意义。

围绕“十四个坚持”的核心科学内涵，陈丙义梳理理论内在逻辑，对坚持党的全面领导、坚持党中央集中统一领导、坚持全面从严治党、坚持不忘初心、牢记使命等重要内容进行深入浅出的解读，构成逻辑严密、内涵丰富的科学理论体系。

同时，结合高校立德树人根本任务与青年学生专业学习、成长成才实际，陈丙义对全体入党积极分子提出殷切期望。

一要强化理论武装，把学深悟透习近平党建思想作为重要政治必修课，不断深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，筑牢信仰之基、补足精神之钙、把稳思想之舵。

二要锤炼坚强党性，端正入党动机，深刻理解党性修养是终身课题，自觉在思想淬炼中提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，扣好向党组织靠拢的“第一粒扣子”。

三要坚持知行合一，把个人理想追求融入中国式现代化建设大局，把学习成效转化为勤学钻研、担当奉献的实际行动，在课堂学习、社会实践、志愿服务、班级建设中亮态度、作表率，严守纪律规矩，厚植为民情怀，以实际行动接受党组织的考验，努力成长为堪当民族复兴重任的新时代青年。

授课现场 整场党课理论厚重、逻辑严谨，又贴合青年学生思想实际，具有很强的思想性、指导性和感染力。

全体参会人员认真聆听、仔细记录，纷纷表示，通过本次专题党课，进一步厘清了对新时代党的建设理论的认识，深刻认识到青年一代肩负的时代使命，今后将持续深化理论学习，不断提升自身政治素养，以党员标准严格要求自己，积极向党组织靠拢。

下一步，郑州经贸学院智慧制造学院将持续把学习贯彻习近平党建思想融入党员发展全流程，抓实入党积极分子常态化、体系化培养教育，不断创新学习教育载体，强化青年学生的思想引领，充分发挥基层党组织政治功能与组织功能，以高质量党建引领学院人才培养事业高质量发展。