科学家在昌平｜用基因治疗攻克遗传性耳聋难题
在人类五大感觉系统中，听觉的外周感受机制至今仍是最难解的谜题之一。
在北京脑科学与类脑研究所（以下简称“北京脑所”），“听觉密码”正在被科学家们层层解码，从分子层面揭开听觉之谜，推动一场针对难治性耳聋的生物医疗技术变革。
熊巍，中科院神经科学研究所博士，美国斯克里普斯研究所博士后，北京脑科学与类脑研究所研究员。
2022年加入北京脑所后，他就聚焦听觉系统解码语音频率的分子、细胞和神经机制等领域开展基础研究，并在遗传性耳聋领域取得了重大突破。
深耕听觉基础研究
锚定先天性耳聋患者核心痛点
为了系统性回答“听觉如何形成”“我们如何感知声音”这两个基本问题，熊巍构建了一个从分子、细胞到神经环路的完整研究系统，覆盖从声音接收的分子基础到大脑对声音的编码识别全过程。
熊巍团队早期就聚焦耳蜗毛细胞相关的基因及功能开展基础研究，现在已经从听觉毛细胞中克隆到致聋基因和相关基因超过200个，了解了整个听觉产生和传导的机制。
他们还跟很多临床儿科医生建立合作，了解患儿的诉求和实际现状。
“对于先天性耳聋患者，最好能够在8岁以前实现有效的治疗。
如果过了学习语言的窗口期，即使耳聋治好了，他们也很难再去学习语言。
”为此，熊巍将转化医学的目光牢牢锁定在遗传性耳聋，尤其是由GJB2基因突变导致的难治性耳聋上。
熊巍告诉记者，在全球人类致病基因里，GJB2可以排在前五位，患病人群极为庞大，大约每1万名新生儿中就有4名因GJB2基因突变而罹患先天性耳聋，“它的突变带来的基因缺陷不光是影响了细胞的功能，还影响了整个内耳的结构，所以我们要对症下药，基因治疗就是必由之路。
”
独创“三位一体”诊疗策略
蹚出基因治疗新路
找到致病基因是第一步。
如何把基因治疗药物精准递送到病灶？成为困扰熊巍团队的又一大难题。
团队的核心构想是实现一套“三位一体”的在体精准治疗策略。
即，精准识别与递送：开发“导弹式”的靶向递送系统，将治疗药物准确投递到需要修复的耳蜗靶细胞；精准基因修复：针对致病突变，开发基因替代方案与基因编辑方案，从根上修正错误编码；精准细胞修复与系统康复：不只是修正基因，更着眼于整个听觉感受器官功能的系统性恢复。
为了验证这一构想，熊巍团队已建立起一套自主方法，包括耳蜗组织培养电转体系、声学刺激记录手段等，结合小鼠遗传学与行为学，形成了一个高效的“从科学假说到临床前验证”的完整闭环。
“在我们的测听室内，我们可以测量动物自身对于各种特定声音的反应，帮我们解析它的跟听觉相关的环路。
”熊巍说，依托长期积累的听觉科学研究成果，相关技术正在向创新药研发方向推进，“现在分子发现阶段已经完成，并已经有了初步的产品形态，有望进入研究者发起的临床测试阶段（IIT）。
”
依托昌平顶尖科研沃土
打通科研到新药转化通路
与传统的研究员不同，在熊巍的实验室里，摆放着一整套精加工仪器。
“我之前是长期研究神经电生理学出身的，而来到昌平，来到北脑所，给我带来了一次转型的机会，开始分子遗传学的研究。
”熊巍说，团队之所以能够成功开展遗传性耳聋疾病及GJB2基因突变导致的难治性耳聋疾病研究，更多是源于所里各个实验室及技术平台之间的交叉合作。
“在发现了新的候选分子时，我经常会与基因组学中心的负责人一起协调讨论下一步的方案该怎么做。
经过不懈的努力，我们找到了几个特别有效果的候选物，并完成了实验验证。
”熊巍告诉记者，在进行药物分子筛选的过程中，从动物模型、蛋白组学再到基因组学等等，北京脑所各技术平台的支撑功不可没，“可以说北脑所提供的实验条件在国内包括在国际上都是最顶尖的，这个条件也有赖于北京市、昌平区的大力支持。
”
随着成果转化工作的启动，熊巍在昌平区成立了至简之道生物医药科技（北京）有限公司，加速遗传性耳聋药物研发。
“现在生命科学发展这么多年，尤其是2010年之后分子生物学的飞跃，也带来基因治疗领域的巨大突破。
借助时代的进步，我们很期待，也很有信心研究成果能最终成药，为患者带来福音。
”
记者：石晶
来源：北京号
不只靶向 E3酶，E2 泛素结合酶也能开发小分子抑制剂
期刊：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021/acs.jmedchem.6c01896 泛素化药物研发，靶点不止 E3 近期，一项发表于Journal of Medicinal Chemistry的研究便聚焦于 E2 泛素结合酶 UBE2D2。研究人员通过亲电试剂优先筛选（electrophile-first） 与 X 射线晶体学相结合的策略，发现了能够结合 UBE2D2 的新型小分子 XY54，并进一步利用蛋白-小分子共晶结构指导化合物优化，获得了对催化位点 C85 具有更明确结合偏好的候选化合物 XY54-24。
这项研究为理解 E2 的小分子结合机制，以及利用结构信息开发相关抑制剂，提供了新的研究基础。
亲电试剂优先筛选锁定苗头化合物XY54 为快速发掘共价活性分子，研究团队采用亲电试剂优先筛选策略，对带有共价弹头的化合物库进行直接筛选。
依托DSF、ABPP这两种成熟经典的生化筛选手段，团队最终鉴定得到骨架新颖的氨基噻唑类苗头化合物 XY54。
图1. 针对UBE2D2的共价化合物库筛选 图2. UBE2D2-XY54复合物的共晶结构 同时，从结合模式发现，C85 口袋在酰胺取代区域留有空余空腔；而C111 周边氨基酸排布紧凑，空间很小。
这种口袋环境的差异，为后续位点选择性改造提供了结构依据。
共晶结构指导优化，提升位点选择性与结合亲和力 C85位于催化口袋内，是抑制中间体E2~Ub形成的关键位点，而C111位于蛋白表面，是非催化位点。
因此共价抑制剂的优化目标是保留并增强C85结合，同时削弱C111的结合。
图3. 针对XY54的酰胺基与酯基进行结构引导修饰的策略示意图，旨在提高其对C85的选择性与结合亲和力，同时降低对C111的结合。
研究人员根据共晶结构展现出的口袋差异，分两轮对XY54进行了理性优化改造。
第一轮改造聚焦酰胺侧链。
通过在酰胺氮上引入不同取代基团，以实现“C85 口袋可以接纳该侧链，C111 口袋产生空间位阻冲突” 的目标。
经过多批衍生物合成与生化活性评价，发现带有对羟基苯乙基取代的XY54‑19综合表现最优。
图4. XY54-19优先结合于UBE2D2的C85位点 第二轮改造针对甲酯基团。
XY54‑19 自带的甲酯基团容易水解，存在代谢短板。
研究人员将酯基替换为一系列 N‑取代酰胺，筛选适配 C85 口袋的最优基团。
构效数据表明，只有体积小巧的小环酰胺可以很好适配口袋，其中环丙基酰胺衍生物 XY54‑24性能最佳。
图5. 通过酯基团修饰对XY54-19进行优化 生化测试结果显示，XY54‑24针对C85的抑制活性相比原始苗头 XY54 提升近 10 倍；GSH 体外反应测试显示，XY54‑24 弹头的本征巯基反应活性与临床共价药物阿法替尼相近，活性处于适中水平。
针对 UBE2D 家族各亚型的平行评价表明，XY54‑24 对 UBE2D2 的抑制活性优于 UBE2D1/3/4，表现出一定亚型选择性。
图6. XY54-24以UBE2D2 C85为靶点，并抑制其酶活性 图7. XY54-24对UBE2D家族蛋白的结合亲和力 细胞水平验证：抑制 A549 增殖并诱导凋亡 体外酶活实验证实，XY54‑24 能够阻断 UBE2D2‑泛素硫酯中间体形成，直接抑制 UBE2D2 酶催化功能。
进入细胞体系后，该分子可以穿透细胞，在胞内靶向 UBE2D2，剂量依赖性抑制 A549 肺癌细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡。
共价抑制剂特征的洗脱实验验证：小分子与靶蛋白形成稳定共价加合物后，即便洗去游离药物，抑制效果依旧维持。
搭配 siRNA 敲低实验进一步证明，化合物产生的细胞抑制作用部分依赖 UBE2D2 靶点，降低了表型来自非特异性毒性的可能性。
研究也客观指出先导分子的局限：活性仍处在微摩尔区间；同时人肝微粒体代谢半衰期短，距离适用于体内研究的高质量化学探针，还留有进一步优化空间。
图8. XY54-24可抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡 总结 这项研究以亲电试剂优先筛选结合X射线晶体学的手段，发现并优化得到了UBE2D2小分子配体XY54-24，其在细胞水平的实验结果证实，XY54-24能够抑制A549肺癌细胞的增殖。
在共价靶点开发中，DSF、ABPP 是快速验证小分子-蛋白互作、筛选活性苗头分子的经典手段，而共晶结构解析则是揭示结合模式、实现理性分子改造的核心利器。
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郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授专题党课
为深入学习贯彻习近平党建思想，抓实入党积极分子理论教育与党性淬炼，筑牢青年学子理想信念根基，10月15日中午，郑州经贸学院执行校长陈丙义为智慧制造学院第13期入党积极分子讲授题为《习近平党建思想》的专题党课。智慧制造学院党委副书记、副院长张俊杰及学院学生党支部书记、师生代表参加本次学习活动。
执行校长陈丙义为入党积极分子讲授党课 陈丙义立足新时代党的建设重大时代课题，系统阐释了习近平党建思想形成的时代背景、发展脉络与重大意义。
他指出，习近平党建思想是习近平新时代中国特色社会主义思想的重要组成部分，科学回答了“建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党”这一重大命题，是新时代加强党的建设的根本遵循，为马克思主义建党学说作出重大性贡献，兼具深刻的政治意义、理论意义与实践意义。
围绕“十四个坚持”的核心科学内涵，陈丙义梳理理论内在逻辑，对坚持党的全面领导、坚持党中央集中统一领导、坚持全面从严治党、坚持不忘初心、牢记使命等重要内容进行深入浅出的解读，构成逻辑严密、内涵丰富的科学理论体系。
同时，结合高校立德树人根本任务与青年学生专业学习、成长成才实际，陈丙义对全体入党积极分子提出殷切期望。
一要强化理论武装，把学深悟透习近平党建思想作为重要政治必修课，不断深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，筑牢信仰之基、补足精神之钙、把稳思想之舵。
二要锤炼坚强党性，端正入党动机，深刻理解党性修养是终身课题，自觉在思想淬炼中提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，扣好向党组织靠拢的“第一粒扣子”。
三要坚持知行合一，把个人理想追求融入中国式现代化建设大局，把学习成效转化为勤学钻研、担当奉献的实际行动，在课堂学习、社会实践、志愿服务、班级建设中亮态度、作表率，严守纪律规矩，厚植为民情怀，以实际行动接受党组织的考验，努力成长为堪当民族复兴重任的新时代青年。
授课现场 整场党课理论厚重、逻辑严谨，又贴合青年学生思想实际，具有很强的思想性、指导性和感染力。
全体参会人员认真聆听、仔细记录，纷纷表示，通过本次专题党课，进一步厘清了对新时代党的建设理论的认识，深刻认识到青年一代肩负的时代使命，今后将持续深化理论学习，不断提升自身政治素养，以党员标准严格要求自己，积极向党组织靠拢。
下一步，郑州经贸学院智慧制造学院将持续把学习贯彻习近平党建思想融入党员发展全流程，抓实入党积极分子常态化、体系化培养教育，不断创新学习教育载体，强化青年学生的思想引领，充分发挥基层党组织政治功能与组织功能，以高质量党建引领学院人才培养事业高质量发展。
